Если лишние гены ученые могут отрезать генетическими ножницами, то что делать с заболеваниями, когда нужного гена не хватает? Ответ напрашивается сам собой: просто добавить.
Оказывается, и это вполне возможно. В продаже появилось лекарство от неизлечимой детской болезни — довольно частой среди редких. В России его закупает государственный фонд, а так оно стоит невероятно много — почти 300 миллионов рублей. Хотя клинические испытания все еще продолжаются.
Как работает новый препарат, почему он такой дорогой и может ли стать дешевле — разбираемся в статье.
Дистрофин от дистрофии
Мышечная дистрофия Дюшенна — это тяжелое наследственное заболевание, при котором в ходе взросления у человека постепенно отмирают мышцы. Начинается все обычно с ног. К 10 годам такие пациенты чаще всего уже не ходят, а ездят в инвалидной коляске. Со временем человек теряет управление полностью: перестают слушаться и руки, и корпус тела. Человек фактически ничего не может делать самостоятельно. Дальше необратимый процесс затрагивает самые важные внутренние мышцы, которую поддерживают жизнь, то есть сердце и диафрагму. Эта стадия в разных странах и при разных обстоятельствах наступает к 20—40 годам — кому как повезет. Но итог у всех один — ранняя смерть.
В среднем проявляется болезнь только с 3—4 лет: до этого ни родители, ни ребенок о ней даже не подозревают. Сначала малышу становится трудно долго ходить и подниматься по лестнице. Потом он теряет возможность бегать и прыгать в принципе — хотя именно этого так хочется пятилетнему ребенку. В то время как сверстники резвятся и наслаждаются жизнью, больной малыш не может даже одеться без помощи родителей. Хуже того: в дальнейшем он будет не приобретать новые навыки, а только терять их. Буквально через 5—10 лет он скукожится в инвалидном кресле и окончательно выпадет из нормальной жизни.
Если говорить о клинической картине, лопатки превращаются в крылья, позвоночник искривляется, деформируется грудная клетка и ступни. Почти у трети начинаются проблемы с головой: у кого-то страдает краткосрочная память, у кого-то развивается дислексия или аутизм, а у кого-то доходит до дебильности.
Все дело в геноме. У таких детей поломан ген, отвечающий за выработку дистрофина — крайне нужного мышцам белка. Во-первых, дистрофин лежит в основе мышечной ткани. Во-вторых, он делает ее устойчивой к растяжению, выступая как амортизатор для сокращающихся мышц. А еще этот супербелок контролирует мышечный рост и поддерживает нужный уровень кальция. В общем, вещь незаменимая — притом, что нужно его совсем немного. Однако собирать этот белок довольно затруднительно: он один из самых длинных в организме.
Небольшая генетическая поломка приводит к тому, что дистрофин в клетках собирается не полностью, а мышцы, хотя и не атрофируются совсем, но постоянно повреждаются. Такой мягкий вариант заболевания называется мышечной дистрофией Беккера. А при мышечной дистрофии Дюшенна все куда хуже: дистрофин перестает синтезироваться в принципе, и мышцы умирают необратимо.
Инструкция по сборке дистрофина закодирована в одной из хромосомных пар, на X-хромосоме. У женщин нужная хромосомная пара состоит из двух иксов. Поэтому если один из них поломан, и нужной информации для сборки дистрофина нет, другая хромосома подменит больную. У мужчин такой страховки нет: вся надежда только на единственную в паре X-хромосому. Поэтому от мышечной дистрофии, как и от многих других генетических ошибок, в основном страдают мальчики.
Усугубляется ситуация тем, что это редкое заболевание сложно правильно распознать. Не всем удается поставить корректный диагноз до 5 лет — до того возраста, когда начинаются необратимые изменения. Поначалу ведь действительно так и не скажешь: да, ребенок чуть позже начинает ходить, да двигается чуть более неуклюже, чем его ровесники, часто спотыкается — ну, ведь не все рождаются ловкими. Бывает, что и разговаривать ребенок начинает с задержкой. И только ближе к 4 годам уже расцветает полный букет симптомов. Малыш опирается руками на собственные коленки, чтобы встать с пола, ходит медленно, вразвалочку или на цыпочках, часто падает или просится на ручки. На этой стадии икры могут стать непропорционально большими, будто ноги очень накачанные, хотя силы в них мало. Это значит, что поврежденные мышцы уже обрастают соединительной и жировой тканью.
Пока проявления болезни не стали очевидными, врачи могут путать мышечную дистрофию с ДЦП, аутизмом, задержками развития и, как ни странно, гепатитом — потому что из-за распада мышц в крови ребенка появляется много специфических ферментов, которые обнаруживаются при больной печени.
Врачи лечили-лечили — да вылечили
Врожденная мышечная дистрофия до сих пор считалась неизлечимой. Но мальчикам продлевали срок и качество жизни за счет поддерживающей терапии.
Основной ее компонент — кортикостероиды. Они замедляют разрушение мышц и снимают воспаление, позволяют дольше сохранять мышечную активность. К сожалению, есть у них и оборотная сторона. Через какое-то время кортикостероиды провоцируют задержку роста и развития, набор веса, гипертонию, диабет, а еще вымывают из костей необходимые минералы, что делает их более хрупкими — и для детей с мышечной дистрофией это особенно опасно. Вдобавок в раннем возрасте вероятность осложнений выше. Но загвоздка в том, что врачи рекомендуют начинать прием гормонов как можно раньше. В идеале лет с 3, чтобы ребенок дольше мог ходить самостоятельно, но точно не позднее 6. Поэтому пациентам приходится искать компромиссы: стартовать с минимальных доз, принимать не ежедневно, сочетать с низкоуглеводной диетой.
Другая обязательная мера — добавка витамина D3, который снижает побочки стероидов и поддерживает мышцы в здоровом состоянии, насколько это возможно. Ну и разумеется, растяжка сухожилий и мышечная гимнастика.
Правда, куда эффективнее работает вспомогательная терапия для детей с определенными типами мутаций. Пару участков гена медикам удалось воспроизвести — и стимулировать выработку дистрофина у тех счастливчиков, которые лишились именно этих геномных фрагментов. Но есть у этих медикаментов существенный изъян: они не устраняют причину болезни. Лучше становится только на время, пока лекарство стимулирует выработку дистрофина, а после — нужна следующая доза дорогого лекарства.
Так что новый препарат под названием «Элевидис» стал настоящим прорывом. В отличие от предыдущих средств, он должен спасать большинство пациентов. «Элевидис» содержит инструкцию по сборке ключевых участков белка дистрофина и заставляет клетки его продуцировать. Всего одной дозы достаточно для полного исцеления. Главное, ввести ее вовремя — то есть до того, как ребенку исполнится 6 лет. Тогда он сможет сохранить подвижность и при грамотной физиотерапии даже восстановить утраченные функции.
Лекарство разработано американской фармацевтической компанией, однако, в отличие от многих других, уже доступно в России. Его могут назначить ребенку 4—5 лет, поскольку «Элевидис» признан эффективным именно для этого возраста. Стоит препарат целое состояние и в России еще не зарегистрирован — но несмотря на это, дети подходящего возраста могут получить его с помощью благотворительного фонда «Круг добра».
Прорыв, но не панацея
Открытие оказалось настолько воодушевляющим, что лекарство одобрили по ускоренной процедуре — еще до завершения клинических испытаний. Хотя на тот момент его эффективность еще казалась сомнительной. Дистрофин у детей, участвовавших в исследовании, действительно начал вырабатываться, но мышечная функция полностью так и не восстановилась.
В ходе третьей фазы испытаний эффективность вроде как удалось доказать — как и относительную безопасность. Однако список побочек все равно внушительный. Чаще всего наблюдаются тошнота, рвота, лихорадка, снижение количества тромбоцитов в крови и острое повреждение печени. Также у некоторых пациентов в течение нескольких дней после введения «Элевидиса» воспалялось сердце. А у кого-то иммунитет атаковал мышцы. Симптомы примерно те же, что и на серьезной стадии самой мышечной дистрофии: мышечная боль, слабость, трудности с глотанием и речью. Кроме того, до и после инъекции больному необходимо принимать кортикостероиды, подавляющие иммунную активность. Во время их интенсивного приема любая инфекция, даже банальная простуда, может вызвать серьезные осложнения.
А еще «Элевидис» не универсален. Он противопоказан пациентам с мутациями в определенных участках гена и людям, у которых есть антитела к вирусному белку — «вектору» — доставляющему фрагмент гена в клетки.
Мал золотник, да дорог
«Элевидис» — один из самых дорогих препаратов в мире. Стоимость одной дозы — 3,2 млн $ США, то есть около 275 млн рублей. Как правило, выпускаются такие лекарства в ограниченном объеме, и нуждающиеся выстраиваются в очередь. Но действительно ли вирусная оболочка с фрагментом гена внутри стоит таких денег? Или это наценка беспринципного производителя, который, пользуясь уникальностью своей разработки, стремится нажиться на неизлечимо больных детях?
Разумеется, создание подобного лекарства — весьма кропотливая работа. Начинается все с научного поиска и отбора самых перспективных гипотез. На это уже уходят время и деньги. Если у какой-то из этих идей есть потенциал, она уходит в разработку. Все разработки проходят жесткий отбор, и выживает только горстка самых успешных. Но на каждую из них тратятся миллиарды долларов и годы клинических испытаний. А значит, продукты, которые выходят на рынок должны окупить все эти затраты.
У лекарства от очень редкой болезни — а тем более, у одноразового — объем продаж ограничен по умолчанию. Так что стоимость одной дозы взлетает до небес. Такими невыгодными разработками фармацевтические компании в принципе готовы заниматься только потому, что частично их поддерживает государство.
Производство генозаместительных препаратов, вроде «Элевидиса», требует ювелирной работы. В каждой дозе должны сохраниться жизнеспособные вирусные оболочки с корректными участками гена. Даже перевозить его можно только при температуре ниже -60°C. Через несколько десятков лет «Элевидис» может стать доступнее, потому что другим производителям будет разрешено выпускать более дешевые копии — и компания будет вынуждена снижать цену. Это тоже влияет на стоимость медикаментов: за первое время производитель пытается отбить максимум потраченных средств.
А еще через какое-то время технология станет более обкатанной и генетические препараты будут обычным делом. Потому что как только появляется востребованная разработка, все ищут способы ее удешевить. ДНК-тестирование вначале стоило 3 миллиарда долларов, а спустя буквально 20 лет его можно сделать примерно за 10 тысяч рублей. Получается, осталось подождать не так уж долго — а до тех пор волшебная генетическая терапия будет оставаться крайне дорогостоящим удовольствием для избранных.
Автор: Екатерина Доильницына