Редактирование генома звучит как фантастика. Но это уже наша реальность. Речь идет даже не о программировании зародышей, а об изменении генов взрослого, уже сложившегося человека.
Метод внедрен недавно и до сих пор продолжает испытываться. Но человечеству уже кружат голову заманчивые перспективы. Например, избавление от смертельных недугов, устойчивость к радиации и токсинам, совершенное тело без наследственных дефектов и даже обретение сверхспособностей: суперслуха, суперзрения, супергибкости.
Но есть у такого метода и своя оборотная сторона. Чего будут стоить человечеству генетические эксперименты на себе и каковы результаты уже проведенных опытов?
Переписать код жизни
Чуть больше десятилетия назад биологи изобрели «генетические ножницы», чтобы выключать «лишние» гены. А уже сейчас CRISPR вовсю используется для лечения наследственных заболеваний. Хотя по-хорошему для внедрения новаторских медицинских методов требуются годы клинических испытаний и этический консенсус экспертного сообщества. Исследователи не могут остановиться и экспериментируют вовсю, в том числе на людях.
Взяв за основу «генетические ножницы», медики нашли способы лечить редкие тяжелые врожденные заболевания, такие как серповидноклеточная анемия и наследственный ангионевротический отек. Большинство первых подопытных, прошедших экспериментальное лечение, довольно, потому что приступы, от которых они мучались всю жизнь, больше не повторялись. Пациенты и врачи пришли в настоящий восторг и назвали генную терапию волшебной палочкой.
Такие процедуры требуют серьезной подготовки и стоят бешеных денег. Однако возможность раз и навсегда избавиться от изнурительных болей, временных потерь трудоспособности и проблем в личной жизни настолько привлекательна, что спрос уже есть. Более того, в некоторых клиниках США и Великобритании выделили бюджет на лечение серповидноклеточной анемии. Страдальцы записываются в очередь, чтобы получить свои 17—20 недель в больнице.
Но долгосрочные последствия такой генетической коррекции на самом деле пока не очевидны. Дело в том, что мутация, вызывающая это заболевание, снижает восприимчивость к малярии. Не случайно анемия обнаруживается в первую очередь у людей африканского и карибского происхождения. С другими заболеваниями ситуация может быть хуже: редактирование некоторых участков ДНК способно провоцировать другие осложнения — одно лечит, другое калечит.
Хотя терапия серповидноклеточной анемии уже официально признана, вошла в практику и даже вышла на рынок, по сути, это продолжение опытов на людях. Риски от таких серьезных вмешательств мало предсказуемы, и неожиданные эффекты могут обнаружиться далеко не сразу, а спустя десятилетия.
Ctrl X + Ctrl V
История CRISPR началась с исследования патогенов. Профессор Эмманюэль Шарпантье изучала, как бактерии защищаются от вирусов. Ее особенно интересовали защитные белки внутри бактерий. Эти белки под названием Cas способны распознавать генетические последовательности вирусов и отключать их.
Шарпантье сумела выделить и охарактеризовать белок Cas9 в 2011 году. А после этого она стала сотрудничать с американским ученым Дженнифер Дудной, чтобы воссоздать «генетические ножницы» в лаборатории. В итоге они достигли даже большего — получили программируемый инструмент, который может распознавать и отрезать любую последовательность ДНК.
После успешных показательных опытов в 2012 году технология быстро начала внедряться. Другие ученые стали ее использовать в клетках и в живых организмах. Система CRISPR–Cas9 стала революционной в генной инженерии и кардинально изменила биомедицину и сельское хозяйство. Именно с помощью CRISPR, например, удалось вывести устойчивые к плесени и вредителям растения, не требующие постоянного использования пестицидов.
Со временем метод развивался: некоторые клетки оказались способными не только отключать вредные или поломанные гены, но и заменять поврежденные участки генома здоровыми. Это их свойство, естественно, вызвало интерес медиков и генетиков. Через 8 лет «генетические ножницы» Шарпантье и Дудны получили широкое признание. Настолько широкое, что Нобелевский комитет по химии присудил премию двум исследовательницам. К этому моменту уже появилась первая терапия на основе метода CRISPR–Cas9 — препарат Casgevy, излечивающий серповидноклеточную анемию.
Недавно препарат был окончательно одобрен в Великобритании и США. Стоимость однократного введения — 2,2 миллиона долларов. Спроектировали и теперь продают Casgevy две компании: CRISPR Therapeutics и Vertex Pharmaceuticals.
CRISPR-компании получают огромные инвестиции, а их прибыль стабильно растет. В топе — компания CRISPR Therapeutics AG, основанная Эмманюэль Шарпантье. Их дорогостоящая программа лечения наследственных заболеваний крови подходит не только для серповидноклеточной анемии, но и для другой группы заболеваний — бета-талассемии. Кроме того, CRISPR Therapeutics разрабатывает технологии лечения рака и диабета.
Другие лидеры рынка — Vertex Pharmaceuticals Incorporated — специализируются на лечении муковисцидоза, смертельной наследственной болезни. И также сотрудничают в разработке средств от диабета с CRISPR Therapeutics. Их акции растут стабильно, поэтому фирма имеет хорошую репутацию у инвесторов.
А компания другой основательницы метода, Дженнифер Дудны, под названием Editas Medicine сильно отстает в капитализации. Поскольку разрабатывает более инновационный метод, с помощью которого в перспективе можно модифицировать сразу несколько генов. Но это не единственный стартап американской исследовательницы: она уже не новичок на рынке биотехнологий.
Пока более молодые проекты по всему миру горят идеями и активно привлекают финансирование, доходы пионеров отрасли уже оцениваются в миллиардах долларов США.
Опыты на эмбрионах
В то же время технология CRISPR–Cas9 уже оказалась в центре медико-этического скандала, связанного с вмешательством в человеческую ДНК. Китайский ученый Хэ Цзянькуй изучал биофизику и генетику в США и уже в 2012 году, вернувшись в Китай, начал эксперименты по редактированию генома.
В ноябре 2018 он сообщил о результатах широкой публике. Оказывается, команда Хэ Цзянькуя нашла несколько желающих завести ребенка пар, в которых отец был инфицирован ВИЧ. Ученые собирались воспроизвести в клетках эмбрионов генетическую мутацию, которая защищает от ВИЧ-инфицирования. В результате одного из опытов с двумя близняшками были получены противоречивые результаты.
Во-первых, исследователям не удалось воспроизвести нужный вариант гена — вместо этого у них получились новые мутации. Во-вторых, у одной из девочек мутировали все клетки, а у другой — лишь часть. И неизвестно еще, к каким последствиям приведет наличие в организме модифицированных и немодифицированных клеток. Риск непредсказуемых последствий высок у обеих близняшек. В первую очередь им стоит опасаться рака и аутоимунных заболеваний.
Именно поэтому в 2015 году, когда другая группа китайских ученых наглядно продемонстрировала возможности эмбрионального редактирования, генетики со всего мира заключили неформальную договоренность. Они решили, что этично будет модифицировать только те эмбрионы, которые никогда не родятся на свет. И только в целях исследования.
Разумеется, подобное соглашение «доброй воли» не могло остановить Хэ Цзянькуя и его команду. Как и законодательство: легальных ограничений в этой области пока не существует. Но энтузиаст Цзянькуй все равно получил за этот эксперимент 3 года тюрьмы, поскольку его обвинили в том, что он подделывал документы, лгал руководству медицинского центра, в котором проводились процедуры, и сообщил родителям неполную информацию о целях и ходе опытов. Кроме того, эксперимент не был этически оправдан. Уже сейчас существуют способы предотвратить заражение матери и ребенка в случае, если мужчина болен ВИЧ. Вмешательство в развитие эмбрионов для этого не требуется.
Некоторые рисуют Цзянькуя как злого гения, одержимого своей идеей настолько, чтобы проводить не вполне законные эксперименты на людях, но похоже, что он просто чересчур амбициозен. В научном мире ни для кого не секрет, что некоторые крупные открытия совершались не слишком корректными методами, а чтобы совершить прорыв, часто необходимо поспешить и обойти конкурентов. Даже сейчас, после отсидки, Хэ Цзянькуй продолжает лабораторные исследования и прямо заявляет, что не собирается отрекаться от своей стези.
Большая часть научного сообщества была шокирована поступком Цзянькуя. Но совершенствование эмбрионального редактирования идет полным ходом. Исследователи ищут способ преодолеть «мозаицизм» — ситуацию, когда часть клеток эмбриона получает нужную мутацию, а часть нет. И избежать новых, непредвиденных мутаций.
Для этого они используют CRISPR на лишних человеческих эмбрионах из клиник ЭКО — экстракорпорального оплодотворения, то есть выращивания яйцеклеток в лаборатории. Пока что 16% измененных эмбрионов получало случайные мутации в соседних участках генома. Такие ошибки могут привести к фатальным последствиям: создать нежизнеспособного или неполноценного ребенка либо подвергнуть его серьезным рискам в течение жизни. Хуже того, модифицированный человек передаст случайные мутации своим потомкам, если только законодательно не запретить ему размножаться. Именно поэтому эксперимент китайской группы посчитали столь безответственным.
Другое перспективное направление в этой отрасли — опыты на сперматозоидах. Если сразу внести генетические правки в сперму, она гарантированно передаст эмбрионам необходимые наследственные признаки. С помощью CRISPR команда репродуктивных биологов меняет стволовые клетки, которые производят сперматозоиды. И сейчас ученые пытаются понять, можно ли вживить отредактированные стволовые клетки человеку, чтобы он в дальнейшем производил жизнеспособную сперму с необходимыми параметрами.
Все эти исследования на практике говорят об одном — генетически модифицированные младенцы будут появляться. Просто чуть позже, когда будет проведено достаточно доклинических исследований. Как говорил сам Хэ Цзянькуй в интервью: «Я слишком поторопился. Мне требуется больше времени на раздумья». Похоже, размышляет Цзянькуй сразу на практике. После выхода из тюрьмы он уже создал лабораторию в Пекине, чтобы работать над генной терапией. Правда, теперь найти компаньонов и поддержку ему куда сложнее: работа с Хэ Цзянькуем влечет для других ученых репутационные риски.
Лечение или улучшение?
Международные научные конференции на тему редактирования генома человека уже стали регулярными. В феврале 2023 года в Лондоне прошел третий саммит, куда Хэ Цзянькую попасть не удалось. Но организаторы заявляли, что зловещая тень подвергнутого остракизму китайца висит над этой встречей. Действительно, этические вопросы стали одной из ключевых тем обсуждения.
Естественно, первое применение CRISPR, которое приходит в голову — это лечение тяжелых заболеваний. Например, тот же Цзянькуй работает над мышечной дистрофией Дюшенна. Помимо этого, медики ищут средства от наследственной слепоты и диабета. А еще сейчас ведутся опыты, которые дают надежду на полное исцеление от рака. Организм сможет сам избавляться от раковых клеток, если выдать ему защитный белок и научить его распознавать и уничтожать «нарушителей».
Однако на конференции присутствовали исследователи из разных областей и организаций. НАСА с их амбициозными проектами по колонизации космоса заинтересованы в том, чтобы наделить астронавтов устойчивостью к радиации. Представители военных институтов высказывали идеи о том, как можно было бы «улучшить» солдат. Например, дать им иммунитет к токсинам и биологическому оружию. Или дополнить человеческое зрение инфракрасным диапазоном, чтобы бойцы могли видеть в темноте.
Идеи уже весьма спорные, но касались они в первую очередь соматического редактирования — то есть изменения генома конкретной взрослой особи. Одним из основных итогов конференции стало международное признание того, что наследственное редактирование проводить пока рано. По крайней мере, без невероятно веских на то оснований, поскольку оно требует более совершенных технологий и тщательного законодательного регулирования.
Если представить, что уже сейчас эмбриональное редактирование широко распространено, вопросов возникает масса. Пока что, если на ранних сроках у плода выявляется генетический дефект, который идет привести к младенческой смерти, от рождения ребенка можно отказаться. А стоит ли исправлять дефектный ген в утробе, когда появятся соответствующие возможности? А если речь идет не о младенческой смерти, а о заболевании, которое потенциально может проявиться во взрослом возрасте? Можно пойти и дальше: получат ли родители право менять физиологические характеристики будущего ребенка? Например, если опасаются, что он родится недостаточно крепким. А внешность? Насколько вообще приемлемо такое вмешательство?
Все эти вопросы уже напрямую подводят науку к спорному направлению исследований — евгенике. То есть целенаправленному совершенствованию человеческого вида. Особенно она прославилась тем, что ей увлекались нацисты. Противники CRISPR–Cas9 на это и напирают.
Еще одна этическая проблема — высокая стоимость генетической терапии. Тысячи людей, страдающих жуткими врожденными заболеваниями, живут в бедных странах и не могут себе позволить такое лечение — даже в кредит. Хотя некоторые жители развитых стран берут его на остаток жизни. Если CRISPR останется лишь лечением для состоятельных в продвинутых лабораториях западных стран, глобальное неравенство еще больше усугубится. С точки зрения устойчивого развития и врачебной этики, технология должна стать дешевле и доступнее. Но для этого ей придется стать всеобщим достоянием, а не патентной собственностью частных компаний. Готовы ли будут на это пойти знаменитые нобелевские лауреатки и их коллеги — пока непонятно.
Итак, люди уже вплотную приблизились к тому, чтобы стать соавторами природы. Как и в любых других прорывных сферах, перспективы вызывают смесь воодушевления со страхом. Создание искусственных мутаций вызывает в памяти антиутопии. Хорошо, что ученые уже начали задаваться этическими вопросами. Однако никто пока не спешит их решать. И государства, очевидно, тянут с законодательными ограничениями, чтобы выгадать побольше многообещающих возможностей. Действительно, кто не захочет сверхсильную непобедимую армию? А пока формальных преград не поставлено, разработки в закрытых лабораториях с опытами на живых людях могут вести как государственные службы, так и амбициозные исследователи вроде Хэ Цзянькуя.
Автор: Екатерина Доильницына